Кальций – фосфорно – магниевый метаболизм
Работа из раздела: «
Медицина»
КАЛЬЦИЙ – ФОСФОРНО – МАГНИЕВЫЙ МЕТАБОЛИЗМ.
Роль кальция в жизни организма настолько велика, что неверно было бы
просто сказать, что кальциевый метаболизм, как и всякий минеральный,
регулируется клетками — и этим всё исчерпывается. Ведь множество
интрацеллюлярных процессов, от митоза и рождения клеток, до апоптоза и их
гибели — в свою очередь — регулируются кальцием, при участии специфически
распознающих его белков (кальмодулина, кальэлектринов, кальпаинов и т.д.).
От кальция зависит генерация потенциалов действия и электромеханическое
сопряжение, передача гормонального сигнала и клеточная локомоция. Кальций
регулирует и скорость жизненно важных внеклеточных процессов — например,
свёртывания крови.
Все клетки — от примитивных одноклеточных организмов — до нейронов
коры больших полушарий человека жизненно зависят от обмена кальция. По
мнению К. и Ч. Р. Клеемен (1981), это связано с тем обстоятельством, что
жизнь зародилась в среде первичного океана, богатой кальцием. Характерно,
что паратироидный гормон впервые обнаруживается у наземных животных,
переселившихся в среду, где кальций стал менее доступен. Будучи важным
регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток, и значительное
повышение его внутриклеточной концентрации запускает механизмы клеточной
гибели, участвуя в некробиозе и апоптозе. Внутри клеток концентрация
кальция в 10000-100000 раз меньше, нежели снаружи. Поэтому, уровень кальция
вне и внутри клеток подлежит прецизионному контролю, а при попадании в
цитозоль кальций эффективно секвестрируется митохондриями и ЭПР.
Метаболизм кальция в организме тесно переплетён с обменом фосфатов,
связывающих большую часть внеклеточного кальция в виде кристаллов
гидроксиапатита (эмпирическая формула которого — Са10(РО4)6(ОН)2), в
композитных минерализованных структурах — костях. В организме около 2 кг
кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных компонента. Из
данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и зубах.
По мнению Г.Кретцинджера (1978), именно роль фосфата, как ключевого
участника энергетического метаболизма, главного внутриклеточного аниона,
концентрации которого в клетках в 100 раз превышают наружные,
предопределила биологический выбор кальция на роль убиквитарного
регулятора, как и необходимость поддерживать на низком уровне
внутриклеточный уровень этого катиона. Коль скоро клетки стали поддерживать
кальциевый градиент, появилась возможность использовать его модуляцию в
информационных целях.
Близкая физико-химическая аналогия двух щелочно-земельных катионов —
Са2+ и Мg2+ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний — важный
кофактор некоторых аденилатциклаз, фосфатаз и фосфорилаз, участник
трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме и с фосфором.
Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете.
Регуляция кальциево-фосфорно-магниевого гомеостаза
Судьба кальция и фосфора в организме отражена на рис.1.
Содержание кальция в диете нормируется и не должно быть менее 0,6 г за
сутки. Обычно, у взрослых людей за сутки с пищей поступает 0,6-1 г кальция,
но у любителей оздоравливающих пищевых добавок и витаминно-минеральных
композиций этот показатель порой превышает 1,5 г. Кальций плохо всасывается
в ЖКТ. Всего 125—200 мг в день абсорбируют двенадцатиперстная кишка и
верхняя треть тощей. Интересно, что одновременно определённое количество
данного иона (до 0,2 г в сутки) экскретируется в подвздошной кишке. Кальций
выводится также почками (до 0,3 г в сутки) и, в малом количестве, потовыми
железами (до 0,1 г/сутки). Менее 1% всего кальция находится в
интерстициальной жидкости.
В плазме 40% кальция связано с белками, в основном, с альбумином
(связанная форма кальция), 15% — с кислыми органическими анионами
(комплексная форма кальция), а остальной кальций свободен. Процент
связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической формуле:
СвСа(%) = 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3
где: А — концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.
Количество общего кальция в плазме понижается при гипоальбуминемии, но
это не оказывает влияния на содержание катиона кальция. Содержание
ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости от рН и
от концентрации фосфат-аниона: гиперфосфатемия алкалоз способствуют
появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом не
меняется. Ацидоз и гипофосфатемия, наоборот, повышают содержание
ионизированного кальция в плазме.
Кальций экскретируется почками в количествах, составляющих, примерно,
0,15-0,3 г в сутки, причем этот процесс лишь при очень низких содержаниях
кальция в диете определяется поступлением данного иона в организм. При
нерезко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты кальцием, между
скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в рационе нет
строгого параллелизма. Поэтому, можно сказать, что собственно почечные
механизмы, как сохранения кальция, так и выведения его избытка не обладают
большой лабильностью. Они должны эффективно взаимодействовать с кишечными
механизмами. Кальций реабсорбируется в почках в дисталъной части канальцев
(15%) и, в ещё большей мере - в проксимальной части (60%) и петле Генле
(25%).
Уровень ионизированного кальция в плазме регулируется
взаимодействующими гормонами паратиреокринином и кальцитонином, а также
витамином D. Под их контролем, приблизительно 0,5 г кальция в сутки у
взрослого индивида обменивается между скелетом и плазмой крови.
Фосфор, в отличие от кальция, абсорбируется в ЖКТ, напротив, очень
активно. С пищей, в среднем, в день поступает около 1,2 г фосфора. Для
диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена, концентрации фосфора в
крови, следует определять натощак, так как, в отличие от уровня кальция,
они растут после еды.
В тощей кишке всасывается до 90% суточного потребления фосфатов. Почки
экскретируют 15% фильтрующихся фосфатов с мочой, в равновесном с
поступлением этих ионов режиме. Фосфат может активно секретироваться в
канальцах. Реабсорбция фосфата происходит на 9/10 — в проксимальных
канальцах, а на 1/10 — в более дистальных частях нефрона.
В дополнение к 85% фосфора, депонированным, как уже отмечалось выше, в
костях и зубах, мягкие ткани содержат существенную часть связанного фосфора
и фосфат-аниона (до 14%). Всего 1% фосфора находится во внеклеточной
жидкости. Макроэргические фосфатные соединения и фос-форилированные
активные метаболиты в норме не могут свободно покидать клетки. Поэтому,
только 12% фосфатов плазмы связано с белками, остальные представлены
свободными фосфат-анионами. Уровень фосфора в плазме зависит от факторов,
регулирующих обмен кальция. Но, кальциевый гомеостаз не является
единственной детерминантой фосфорного обмена. Кроме этого, судьба фосфора
определяется ходом энергетического метаболизма в клетках. В.С. Ильин,
вообще, предпочитал говорить не о фосфорном, а об «углеводно-фосфорном
обмене», имея в виду исключительную зависимость судьбы фосфата от
катаболизма углеводов (1966). При активации синтеза гликогена фосфаты
переходят внутрь клеток. Поэтому, глюкоза, инсулин, сахаристая пища —
вызывают гипофосфатемию из-за перемещения фосфат-анионов в клетки. Алкалоз,
особенно, дыхательный, также провоцирует гипофосфатемию, как полагают М.М.
Горн и соавт. (1999), в силу активации клеточного гликолиза и образования
фосфорсодержащих метаболитов глюкозы. Дыхательный ацидоз, после торможения
гликолиза лактатом, наоборот, приводит к выходу фосфата из клетки и
гиперфосфатемии. В силу этих некальциевых факторов, влияющих на уровень
фосфора в плазме, концентрация фосфатов имеет чёткий суточный ритм, тогда
как у ионизированного кальция такой пе-риодизм отсутствует. Низший уровень
фосфатов в плазме наблюдается утром, а после полудня и ночью имеются 2 пика
(М.Ф. Холик и соавт., 1994).
Процессы депонирования кальция и фосфора в костях и их
абсорбции/экскреции в кишечнике и почках взаимно сбалансированы так, что
концентрация этих ионов в крови изменяется в весьма узких пределах (8,8-
10,4 мг/дл или 22-26 мМ/л кальция и 2,5-4,5 мг/дл или 9-13 мМ/л фосфата).
Магний — преимущественно, внутриклеточный катион, четвертый по
абсолютному содержанию в организме (Л.Г. Смит, 1987). Тело взрослого
человека содержит около 25 г магния. В интрацеллюлярной жидкости его
концентрация в 8 раз выше, чем в интерстициальной. Взрослому человеку в
день нужно не менее 3,5—4,5 мг магния, чтобы не расходовать его костные
резервы. Богаты магнием зелень, где он выполняет ключевую роль при
фотосинтезе в составе хлорофилла, морепродукты и мясо, орехи и семечки,
бобовые, бананы и цитрусовые, шоколад, патока и кокосы. Впрочем, если этих
разносолов на столе нет, полезно помнить, что очень богаты данным металлом
маковые зерна, а также самый обыкновенный... чай.
Магний всасывается в тонком кишечнике, при участии витамина D,
примерно на 40% от его поступления с пищей. Избыток фитиновой кислоты и
жирных кислот, а также алкоголь отрицательно влияют на его абсорбцию.
Высокие концентрации магния в кишечном содержимом мешают всасыванию
кальция, но не наоборот. Магний экскретируется почками, причём
эффективность его реабсорбции может достигать 95%. Почки варьируют
экскрецию магния в равновесном, по отношению к поступлению этого
электролита, режиме, в широчайшем диапазоне — от 1 до 250 мМ в день.
Алкоголь препятствует реабсорбции магния в нефронах. Кальций и магний
конкурируют при реабсорбции. Магний — составная часть минерального вещества
костей, участник работы трансфосфорилирующих ферментов и амино-ацил-т-РНК-
синтетаз, обеспечивающих условия для трансляции белков. В
электрофизиологических процессах определённое значение имеет роль магния,
как антагониста кальция, проявляющаяся в их различном влиянии на ЦНС.
Центральные органы, регулирующие кальций-фосфорно-магниевый обмен —
паратиреоидные железы.
В гистологии данные органы называются околощитовидными или
паратиреоидными.
Нижние паращитовидные железы возникают из того же третьего глоточного
кармана, который дают начало и тимусу (см. выше), а верхние являются
дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким образом, у верхних и нижних
полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне капсулы последней, но под её
фасцией, в норме, обнаруживается по одной паращитовидной железе.
Однако, топография данного эндокринного органа, быть может, наиболее
изменчива среди всех эндокринных желез. У очень значительной части людей
(более 10%) дополнительные паращитовидные тельца обнаруживаются по всему
ходу эмбриональной миграции глоточных карманов: в том числе, в тимусе,
переднем средостении, близ каротидных артерий. Они служат нередко
источником эктопических гормонообразующих опухолей.
Паращитовидные железы — наиболее «молодое» органное открытие
эндокринологов. Верхние наружные паращитовидные железы впервые описал
шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.
Паращитовидные железы состоят из капсулы, стромы и недольчатой
паренхимы, в которой представлены мелкие главные клетки двух подвидов:
тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно, покоящиеся; и светлые —
лишённые таких гранул и секреторно активные, последние также богаты
гликогеном. В железе имеются также более крупные оксифильные клетки,
появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период пубертата и с
возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки рассматриваются как
результат инволюции главных. Функция оксифильных клеток точно не известна
доныне. По последним данным, парат-гормон может синтезироваться и в них.
Главные клетки обладают очень развитым гладким эндоплазматическим
ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР представлен слабее. Оксифильные клетки
богаты, а главные — относительно бедны митохондриями. Интересная
особенность нормальной структуры паращитовидных желез — наличие в каждой из
них большого количества жира, накапливаемого с возрастом (у пожилых — до
70% объема желез). При гиперплазии и опухолях количество жира в
паращитовидных железах резко снижается.
Основной продукт паращитовидной железы — паратиреокринин (прежние
названия — паратирин или парат-гормон). Структуру паратироидного гормона
расшифровали в 1970 г. Х.Д. Найел и соавторы. Его выделяют главные клетки.
Парат-гормон — это пептидный регулятор, (рис. 2), состоящий из 84
аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).
[pic]
Рис. 2. Структура парат-гормона и кальцитонина человека.
Парат-гормон возникает из препрогормона длиной в 131 аминокислотный
остаток (молекулярной массой около 12,5 кД, синтезируется на полисомах),
через стадию прогормона (90 аминокислот, образуется в ЭПР под действием
клипазы), причем его процессинг модулируется ферментом фурином. Прогормон
поступает за счет энергозависимого механизма в комплекс Гольджи, где
протеолитический мембранно-связанный комплекс (триптическая клипаза)
вычленяет из него активный гормон. Препрогормон кодируется в 11 -и
хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба экспрессируются совместно. Весь процесс
синтеза и секреции (которая может происходить как в виде экзоцитоза
специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает около 30 мин.,
причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в гранулы.
Паратиреоидная секреция активируется, в основном, в ответ на снижение
концентрации ионизированного (свободного) кальция в крови. Опосредованно,
гиперфосфатемия также активирует паращитовидные железы, снижая концентрацию
ионизированного кальция. Также, как кальций, но значительно слабее, на
секрецию парат-гормона влияет и магний. Однако тяжелая длительная
гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию парат-гормона, так
как магний необходим самим паратиреоцитам для выделения их гормонов (см.
ниже). Главные клетки располагают кальциевым сенсором — трансмембранным
гликопротеином, вмонтированным в их плазматическую мембрану. Таким же
сенсором обладают, кроме паратироцитов, С-клетки щитовидной железы и
некоторые клетки мозга и почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3, при
повышении уровня экстрацеллюлярного ионизированного кальция он блокирует
экспрессию генов гормона паращитовидных желез и ключевого фермента его
активации. В настоящее время доказано, что выработка парат-гормона,
преимущественно, регулируется in vivo на посттранскрипционном уровне. При
повышении уровня иона кальция в крови происходит стимуляция рецептора,
активация пострецепторного Сq-белка и нарастание концентрации кальция в
цитозоле, блокирующее функцию главных клеток. Мутации данного сенсора дают
при гомозиготности тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз, а у
гетерозигот — доброкачественную семейную гипо-кальциурическую
гиперкальциемию (см. ниже).
Кальциевый сенсор может модулировать не только быстрый выброс из
клеток готового гормона. Установлено, что к кальцию чувствительны протеазы,
разрушающие в норме около 90% образующегося паратиреокринина. Таким
образом, изменяя их активность, кальциевый сигнал способен влиять на
долговременный пул гормона, через скорость его разрушения. При избытке
кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в главных
клетках под действием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с секрецией
его неактивных С-концевых пептидов.
Клетки паращитовидной железы вырабатывают также пептид, подобный
паратиреокринину и закодированный в 12-й хромосоме геном, произошедшим,
вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предшественника.
Это убиквитарный пептид, к синтезу которого способны и многие
апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы
плода и взрослого — сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная
железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора
производится за пределами собственно паращитовидных желез. Именно
паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали ранее,
ответственен за большую часть случаев эктопической продукции
гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид имеет 141 аминокислоту,
первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам парат-
гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.
Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных
неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида
связывают остеопороз, сопровождающий многие злокачественные
новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией кальциевого
обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида приводит
к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс. Пептид необходим
для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хрящей. Большое значение
имеет недавно открытый факт, что у животных и человека именно данный пептид
обеспечивает трансплацентарный перенос кальция к плоду, захват кальция
молочными железами и насыщение им грудного молока. В женском и, особенно, в
коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то
связан и с сокращениями матки.
Интересной особенностью данного биорегулятора служит его способность
подавлять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные
антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные
ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии для
улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор
необходим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек,
Г.Дж. Стрюлер,1997).
Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза
у больных с гипофункцией паращитовидных желез.
В дальнейшем изложении роль и функции паратиреокринин-подобного
пептида больше не обсуждаются.
Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут
играть симпатические ?-адренергические нервные воздействия и
гистаминергические влияния на Н2-рецепторы. Таким образом, регуляция
паращитовидных желез осуществляется, насколько известно на данный момент,
по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция
которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм
паращитовидной активности, согласно которому акрофаза секреции парат-
гормона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона ночью
втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный
характер. У человека не обнаружено гипофизарных регуляторов секреции
паращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных
телец, пролактин гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный
гиперкальциемический гормон выполняют функции парат-гормона. Интересно, что
и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты — например, оба
стимулируют активацию витамина D. Имеются предпосылки к существованию
гипоталамо-гипофизарной регуляции функций паращитовидных желез и у
человека. Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по
эмбриональному происхождению.
Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут
осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные (синтез
гормона de novo) и отдалённые (гиперплазия) аспекты реакции на
гипокальциемию.
Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена
парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе.
Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом.
Секреция готового парат-гормона ингибируется также через ?-адренорецепторы
Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30
мин. и, насколько известно, он не имеет существенной связанной с белками
плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в
паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий амино-
конпевой пептид, который высокоактивен (вся биологическая эффективность
человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-
конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и более длинный
неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может
образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный
паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты
его деградации.
N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок
полувыведения из циркуляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-
мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-
цевой пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в
норме на 60% выводится почками. При почечной недостаточности экскреция С-
концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляется, он
накапливается в крови и создаёт ложное впечатление гиперпаратиреоза,
которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного
гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы определения парат-
гормона, особенно — разработанные давно, основываются на применении
антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец. Такие методы
определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При диагностике
нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать методы,
определяющие содержание интактного гормона или же применять двойное
определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого
пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают
определённым патофизиологическим действием и расценивались, отчасти -
преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».
Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К. Клеемен,
Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид)
оба взаимодействуют с гликопротеидным рецептором на клетках-мишенях,
принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор
кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен
рецептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого
рецептора осуществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного
посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и кальция. Дефект
данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта.
Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии представлены в костях и почках,
а в ЖКТ, по-видимому, большее значение имеют не прямые, а кальцитриол-
опосредованные эффекты парат-гормона.
Для понимания механизмов действия парат-гормона и патогенеза нарушений
кальций-фосфорного гомеостаза полезно вспомнить основы гистофизиологии
костной ткани, которая служит главной мишенью кальций-фосфорорегулирующих
гормонов.
Кость состоит из так называемых основных многоклеточных единиц
ремоделирования, ответственных за локальные формообразование и местные
концентрации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются
мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток —
остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-
гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его
последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими
энзим — щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при участии
минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые
содержат остатки ?-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К ним
относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий белок.
Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К. Остеокальцин
уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость
остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти
фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая
себя минерализованным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты,
цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида
связанные с соседними остеоцитами. Остеоциты участвуют в локальной
перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые колебания уровня
кальция в крови. Однако, основную остеолитическую функцию в единицах
ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов — гигантские многоядерные
макрофаги костей — остеокласты. Остеокласты перемещаются и образуют в
участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж. Хоушип, 1820),
активный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - ?v?3-интегрин - к
остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофрированной каёмке
коллагеназу и маркерный фермент — кислую фосфатазу, лизируя
минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого,
с помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа,
ими локально создаётся зона кислого рН=4 (М.Ф. Холик и со-авт., 1994).
Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждённая
кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую.
Молодые остеокласты имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на
зрелых остаются лишь последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола.
Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного
колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и парат-гормона.
Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно, что приводит к
обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост костей
в длину зависит от энхондрального образования костной ткани на месте
метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго
окостенения.
Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ,
пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу остеоида.
Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя
действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию кальция,
способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют
синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредованно через
главные регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно.
Мощными паракринными стимуляторами остеогенеза служат различные
факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и
инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины,
такими паракринными регуляторами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и
интерферон-7.
Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола и
парат-гормона.
Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты,
определяющие ход вышеописанных процессов:
o стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках,
превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-
гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-
гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание
содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от
паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
o активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей
(НА. Барникот, 1948). Гормон способствует появлению у молодых
остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой
они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые
сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их
дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулирует перилакунарный
остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показано, что
активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой
характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в
ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и
лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-
моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому,
парат-гормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и
остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает
стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические
курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают
анаболический эффект на костную ткань.
В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу,
то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза, с преобладанием
последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе
повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол
действует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D
(секальциферол) стимулирует остеогенез.
o Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках.
Причина этого — повышение эффективности реабсорбции кальция (и
магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует
синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах
реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя
этот эффект по абсолютной величине менее значим, чем дис-тальная
активация обратного всасывания.
o Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также
понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и
аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует
развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным
антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина задерживая и
фосфат, и кальций.
o Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-
видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует
аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
o Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор,
стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повышает кровяное
давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.
o Парат-гормон оказывает нерезко выраженное контринсулиновое действие
на углеводный обмен.
o Имеются сообщения о его угнетающем действии на сперматогенез,
индукции парат-гормоном гиперлипопротеинемии и провокации им
кожного зуда. Но все эти наблюдения относятся к нефизиологически
высоким дозам гормона.
У парат-гормона существует гормональный физиологический антагонист,
реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм.
Гормон С-клеток щитовидной железы — кальцитонин (ранее называвшийся
тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавторами, которые
полагали, что он производится там же, где и парат-гормон. Этим авторам
удалось заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция в крови
снижается быстрее, если щитовидно-пара-щитовидный комплекс интактен, чем
если он удалён. Затем П.Ф. Хирш и соавт. (1963) доказали тиреоидное
происхождение кальцитонина. У рыб, амфибий, рептилий и некоторых птиц
кальцитонин производят специальные железы — ультимобранхиальные тельца, а у
млекопитающих их клетки погружаются в щитовидную железу, то есть с ними
происходит примерно то же, что и с хромаффинной тканью мозгового вещества,
которая оказывается внутри другой эндокринной железы (А.А. Булатов, 1976).
Наконец, благодаря иммунофлюоресцентному анализу, А.Г. Пирс и Г. Буссолати
(1967) показали, что источником гормона в щитовидной железе служат именно
происходящие из нервного гребешка парафолликулярные светлые клетки (С-
клетки).
Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421 Д) из 32-х аминокислот,
из которых 7 остатков на амино-конце замкнуты дисульфидной связью в кольцо
(см. рис. 2 выше).
Гормон синтезируется из прокальцитонина (15 кД). Соответствующий ген
находится в 11-й хромосоме и известен как ген кальцитонина/кальцитонин-
ассоциированного пептида-1 или «ген а». Транскрипция того же гена а,
который кодирует кальцитонин, ведет, при альтернативном процессинге, к
синтезу кокальцигенина — пептида, ассоциированного с геном кальцитонина (37
аминокислот). Нормальные С-клетки выделяют, практически, только
кальцитонин, но опухолевые производят оба пептида. Физиологическая
продукция кокальцигенина, в отличие от кальцитонина, присуща многим
нейросекреторным клеткам диффузной эндокринной системы, в связи с чем он
обнаруживается в мозге, слизистой бронхов и в других органах. Дело в том,
что в мозге и апудомах экспрессирован другой ген 11-й хромосомы — ген ?,
транскрипт которого даёт при процессинге только м-РНК кокальцигенина, но не
кальцитонина.
Считается, что пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном, может
выполнять паракринные функции. У него обнаружен бронхоспастический эффект,
а также кардиотропное и нейротропное действие, но в фармакологических
дозах. Его гормональная роль неизвестна. В последнее время найден еще один
пептид, кодируемый геном, соседним с геном кальцитонина и освобождаемый
вместе с кальцитонином — катакальцин (21 аминокислота). Он сходен с
кальцитонином по биологическому действию. Предполагается, что все эти
регуляторы могут находиться с полигормональным предшественником
прокальцитонином в тех же соотношениях, что гормоны кортиколипотрофов с
проопиомеланокортином.
С-клетки, представляющие классические элементы APUD-системы (Б.В.
Алёшин, 1981), располагают кальциевым сенсором, основная роль в стимуляции
выработки кальцитонина принадлежит повышению концентрации ионизированного
кальция.
Кальцитонин секретируется в кровь, причём время его полувыведения 2-15
минут. В крови, особенно, при гиперкальцитонинемии опухолевого генеза,
обнаруживаются не только мономер, но и различные олигомеры кальцитонина.
Гормон воздействует на кальцитониновый рецептор. В основном, такие
рецепторы находятся в костях (остеокласты), почках (кайма клеток коркового
восходящего колена петли Генле) и ЖКТ (желудок, кишечник). Кальцитонин
действует также в мозге и в иммунной системе, предположительно, через
рецепторы вышеописанного родственного ему пептида. Рецепторы кальцитонина,
вместе с рецепторами парат-гормона, пептида, ассоциированного с геном
кальцитонина, составляют особое подсемейство рецепторов, связанных с С-
белками. К ним примыкают сходные рецепторы секретина, амилина,
соматолиберина, ВИП и ЖИП. Внутриклеточное опосредование эффектов
кальцитонина вовлекает циклонуклеотид-протеинкиназный посредник, ино-зит-
фосфатиды и кальций.
Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин и сильно снижается
в постменопаузальном периоде, что, возможно, частично объясняет патогенез
климактерического остеопороза у женщин.
Эффекты кальцитонина сводятся к тому, что этот регулятор:
o Подавляет резорбцию костного вещества остеокластами, а при
хроническом введении — и остеогенез остеобластами.
o Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата, а также натрия, калия и
магния в почках.
o Снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, трипсина и
амилазы — в экзокринной части поджелудочной железы, повышает
секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике. Интересно, что
пентагастрин стимулирует секрецию кальцитонина так же сильно, как
гиперкальциемия. Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где
имеется сервомеханизм обратной связи концентраций гастрина и
кальцитонина. Часть гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит
от отмечавшейся выше общности строения рецепторов кальцитонина и
некоторых энтериновых гормонов.
o Обладает выраженным прямым анальгетическим действием на уровне
гипоталамуса и лимбической системы, через рецепторы кокальцигенина
и, возможно, амилина.
o Возможно, тормозит активацию макрофагов.
Общее направление этих эффектов делает кальцитонин главным
антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. У многих животных
он очень активен. Кальцитонины лосося и угря, несмотря на отличия в
антигенной специфичности, у человека в 100 раз более мощно действуют на
обмен кальция и фосфора, чем гомологичный собственный кальцитонин. У людей,
по-видимому, кальцитонин менее важен, как регулятор метаболизма этих ионов.
По крайней мере, при интактной паратиреоидной функции, ни
гиперкальцитонинемия ни тиреоидэктомия у человека не сопровождаются сколько-
нибудь выраженными проявлениями расстройств кальциевого обмена. Однако, при
медуллярных опухолях щитовидной железы, продуцирующих много кальцитонина и
кокальцигенина, ремоделирование костной ткани замедлено. Очевидно, при
аномалиях паратиреоидной функции состояние кальцитониновой регуляции у
пациентов приобретает большее значение. По крайней мере, как
фармакологический препарат, кальцитонин с успехом используют при терапии
остеопороза, гиперпаратиреоза и болезни Педжета.
Список литературы:
1. А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Патофизиология. т.1. Общая патофизиология.
Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2001, 624 с.
2. А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Основы общей патологии. т.2. Основы
патохимии. Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2000, 688 с.
3. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург:
Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий». - 1994 –
384 с.
4. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина» 2000 –
с.68-69, 84-85
5. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-х т.
Т.1.Пер с англ.: - М.: Мир – 1993 – 384 с.
6. Николаев А.Я. Биологическая химия. Учеб. для мед. спец. Вузов – М.:
Высшая школа. – 1989 – 495с.
