Биохимия простагландины
Работа из раздела: «
Химия»
. Введение.
Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в
сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся
вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие
сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том,
что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы
(Prostata)в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено,
они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в
литературе сохранился (синоним- простогландины).
В последнее время простогландины и родственные им биологически активные
соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом
пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо
широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое
действие на множество физиологических функций организма, регулируя
гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную
функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными»
гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что
но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-
видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.
В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что
предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные
кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-
линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме
из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения
из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от
ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и
лейкотриенам по схеме:
Фосфоглицериды
Н2О Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Простаноиды
Лейкотриены
1) Простагландины
1) ЛТ А
2)Простациклины
2)ЛТ В
3)Тромбоксаны (ТX)
3)ЛТ С
4)ЛТ D
Циклооксигеназный путь
Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения
арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов
катализируется циклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные
к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в
след. схеме:
соон
Арахидоновая кислота
Аспирин
Простагландин-синтаза
Индометацин 2 О2
соон
соон
О ОН
Простагландина эндоперекиси PG2 Н2
О соон
О
О R1 НО R1 НО
R1
Тромбоксан А2
ОН ОН
Простациклин (PGI2)
НО R2 О R2 НО
R2
15-Кетометаболиты
cоон
ОН О
соон
ОН
Тромбоксан В2
(Тx В2)
ОН О
6,15- Дикетопростагландин F1а
(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые
цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).
Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения
молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты,
осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления,
катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов
простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 и PGH2; последние
под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные
простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных
продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.
. Первичные простогландины.
Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением
эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта,
репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют
активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение ,
процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока;
действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.
Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки,
легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он
вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию
и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех
простагландинов.
Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов,
сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет,
в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает
дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.
Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины,
в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось,
что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению
баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив,
наблюдается дезагрегация тромбоцитов.
Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА : PGI2 для регуляции
функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.
Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является
стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15- го углеродного атома с
образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент, катализирующий
эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме,
требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём
химического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления
дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI2 (простациклин) быстро
распадается до 6- кето-PGF1а in vitro , а in vivo инактивируется
окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето-
PGF1а.
. Липооксигеназный путь
Второй путь превращения арахидоновой кислоты- липооксигеназный путь- даёт
начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществ-
лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что
хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них
отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи
и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с
глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее
превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические
эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и
иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В
частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры
дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов,
обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных
артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены.
. Интракавернозные инъекции
Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения
эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения
является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые
стал применять инъекции папаверина в половой член.
Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал
применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению,
значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм,
фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их
введения.
В настоящее время для интракавернозных инъекций используются
простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены
как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы
(prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что
простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.
Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в
кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток
кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови
усиливается и возникает эрекция.
Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность.
Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.
. Биологическое действие простагландинов.
В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают
широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение
изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом
действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении
уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза
простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу
предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом
ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.
Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей,
одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду
широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины,
действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они
синтезируются.
В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими
гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих
необычную универсальность действия простагландинов.
Действие простагландинов на гипофиз
Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что
инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания
цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20
мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1
мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены
другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под
влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и
сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-
окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет
стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает
освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация
освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов
наблюдается и в условиях «ин виво».
Действие простагландинов на надпочечники.
В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении
в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания
кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при
одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F
и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и
у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение
функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию
гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов
доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана
возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники.
Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона при инкубации
декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс. Действие
ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было более
кратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс
в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующего
действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-
Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона, кортикостерона
и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F
были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло действие ПГ-
Е.
Действие простагландинов на щитовидную железу.
В щитовидной железе различных животных и в том числе человека,
простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ.
Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование коллоида, окисление
глюкозы, связывания йода с белком. Так же как и ТТГ простагландины
увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.
Другие влияния простагландинов.
Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах,
прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани
различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов,
кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо
проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость
направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани,
условий постановки опытов. Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение
проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные.
«Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращений полосок
небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво» все
простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующее
действие. Способность простагландинов влиять на сократительную активность
матки легла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовой
деятельности и искусственного прерывания беременности.
Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного
сока, образованию пепсина и соляной кислоты.
Показано участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге
воспаления у животных и человека обнаружено повышенное образование
простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином.
ПГ-Е и ПГ-А у человека и животных проявляют выраженное
антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием простагландинов
происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего действия,
так и вследствие изменения деятельности почек. У лиц с гипертонией
обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.
