Очаговая алопеция
Работа из раздела: «
Медицина»
Обзор литературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции
Проблема очаговой алопеции [ОА] остается одной из актуальных
проблем дерматологии. В развитии заболевания показана роль
нервной системы, нейроэндокринных факторов, роль локальных и
системных иммунных нарушений, аутоиммунного компонента,
фагоцитоза, сосудистых изменений, а также наследственная и
инфекционная теории и др.
В соответствии с клинической вариабельностью и
гетерогенностью заболевания нельзя дать однозначный ответ на
вопрос об этиологии.
Генетические факторы, микроорганизмы, эмоциональные
стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как возможные этиологические
причины. [Mitchell A J 1984 Perini G et al 1981 Simpson N B et al
1991 Hordinsku M K 94]. Нередко ОА [гнездная алопеция] связана с
очагами хронической инфекции [корпозные зубы], синусит, гайморит,
тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт. 1981, Метакса
ГЮ и соавт 1982].
Выдвинута гипотеза о возможном возникновении очаговой
алопеции в результате вирусной инфекции [A Tosti et al 1997]
Обсуждается возможная взаимосвязь между ОА и психиатрическими
расстройствами [15 - 25] Наблюдения семейных случаев ОА и
конкордантность у близнецов дали основания многим авторам считать
что это заболевание связано с наследственными факторами
[..........]
В России отмечали гнездную алопецию в семьях у 8.13 %
наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых родословных создавали
впечатление о доминантном наследовании с вариабельной
экспрессивностью [5]. В ряде справочников и руководств указывался
предположительно аутосомно-доминантный тип наследования. А
Стивенсон, Б. Девидсон 197? [6] рекомендовали при определении
генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнездной
алопеции [ОА] исходить из предположения об аутосомно-доминантной
передаче с неполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях.
С конца 70-х годов начинаются поиски генетических детерминант ОА
на основе изучения ассоциаций этой болезни с генами главного
комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов
и полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.
Более доказательным считают ассоциацию с генами HLA II класса,
связанными с иммунным ответом и подразделяющимися на субрегионы
DP - DO -DP. Рядом авторов в обследованных ими группах была
отмечена ассоциация ОА с DR и DP независимо друг от друга. Лица
с DP W4 и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, что
свидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами DP
и DR [26 - 30]. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в
1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из 29 семей была
статистически доказана связь с генами локуса DQ или близлежащего
района хромосом. Ассоциация с локусами DQBI *03, DQBI *0301, DQBI
*0401, DQBI *0502 была отмечена и другими авторами.
[..................] [19] [4-15], отметившие в подгруппе больных
из 58 человек с длительно-текущими тотальными и универсальными
проявлениями ОА наиболее статистически значимые превышения над
контролем антигенов DQBI *0301, подчеркивали найденную ассоциацию
именно с тяжелыми формами. В то же время у больных были
обнаружены аллели HLA II класса, игравшие как бы протективную
роль , то есть встречавшиеся при тяжелых формах реже чем в
контроле: DRB3 и DRW52a и DQBI *6.
Авербах ЕВ [1985], проводя иммуногенетические исследования у
72 больных различными формами ОА выявила ассоциацию с антигенами
HLA : B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация с антигенами
HLA - B27 и HLA DR7 наблюдалась при тяжелых формах алопеции.
Носители антигенов HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 составили группу
риска.
В работе [8-25] исследовали увеличение популяций T-
лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью двойного прямого
иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов: ИЛ-2R+-
Leu4+ в периферической крови больных ОА. 58 больных ОА были
разделены на 3 категории : неактивный единичный очаг,
множественные активные очаги, хроническая генерализованная
алопеция. По сравнению со здоровым контролем были отмечены
активация Т-клеток в периферической крови всех 3-х групп.
Salazar М. [1995] с соавторами удалось изолировать некоторые
HL DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепной
реакции [PCR] установить носительство генов у больных ОА. Авторы
выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA -DR4
и DR5 и отчетливым снижением DRW52, HLA - DR4 и DRW11 с их
ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3]. Дальнейшие исследования в
этом направлении также показали генетическую основу ОА [4-15]
Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 [DRBI*1104] и HLA - DQ7
[DQBI*0301] встречались гораздо чаще в группах с тотальной и
универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 [DQBI *03] были
обнаружены как у больных с тотальной и универсальной, так и
очаговой формами.
Эти данные подтверждают наличие ассоциации длительно
протекающих форм универсального/тотального или очагового
сближения с локусами HLA. Также определенные локусы HLA - DQ3,
HLA - BI*03 отвечают за предрасположенность к возникновению
алопеции. В статье [5-25] исследовалась рестрикция ДНК-
полиморфизма MHC2 класса: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов с
ОА и у здоровых. Частота DQBI* 0301 и DQW7 ассоциированных с DQP
BgI / II 4.2 kb фрагмента была увеличена до 65 % при ОА по
сравнению с 20% в контроле, что говорит о том, что ранее
описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по
сравнению с ассоциацией ОА и DQBI*0301, который кодирует b-цепь
молекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI *0301 и DPAI
*0103 при ОА предполагают наличие добавочного риска [синергизм
или взаимодействие между DQBI*0301 и DPAI*0301 между двумя
аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.
Сложилось впечатление о генетическом полиморфизме ОА,
соответствующем разной частоте «этиологических» и «протективных»
[превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различных
клинических формах этого заболевания. Таким образом генетические
детерминанты могут определять развитие легких и тяжелых форм,
гены которых ассоциированы с различными аллелями HLA. Большое
разнообразие клинических форм ОА а также этнические различия по
подтипам HLA объясняют найденные разными авторами различие по
HLA в различных группах больных.
В последнее десятилетие стало известно значительное число
фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в
патогенезе очаговой алопеции. При изучении циркулирующих
лимфоцитов в крови у больных обнаруживали снижение реактивности
лимфоцитов, уменьшение числа Т-лимфоцитов, в том числе
«интерактивных» Т-клеток, способных формировать розетки с
лимфобластными В-клетками. [Friedmann P.S. et al 1981, BBJ
Majewski et al 1984].
В работе [8-15] ОА ассоциируется с перифолликулярной
инфильтрацией Т-клетками. Аутореактивные Т-клетки приобретают
нормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительными
клетками фолликулярного эпителия. Для определения количества
аутореактивных лимфоцитов проводилась биопсия участков поражения
ОА и оценка их количества в крови. Было показано, что
аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ на аутологичные
мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови. Увеличение
аутореактивных клеток в очагах поражения ОА предполагает их
патогенетическую роль. Таким образом, аутореактивные лимфоциты
играют важную роль в развитии воспалительной реакции. Уменьшение
Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил также в своей
работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах Е.В. 1985, D
Sauder 1980 и др. Указывали на нормальное количество В-
лимфоцитов в периферической крови больных.
В подтверждение того, что ОА имеет иммунологическую основу,
было обнаружение иммунных комплексов, чаще всего состоящих из
IgM, C3, IgA и Ig6. Они локализовались в нижней, а иногда и
передней части фолликула. Дефицит клеточного компонента
иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови,
иммунокомплексная патология позволяют включить ОА в число
аутоиммунных заболеваний. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B
et al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Почти у всех обследованных двух
групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным фолликулам. Было
обнаружено несколько различных ауто-антител к нескольким
антигенам волосяных фолликулов. Эти антитела относились к классам
IgM и IgG.
В статье [7-15] A P Bertolino и соавт. 1993 была изучена
роль рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z [UN-Zp] экспрессируются Т-
клетками. Одним из способов измерения концентрации Т-клеточных
рецепторов - измерение растворимого сывороточного белка [s-UN-
Zp]. Измерение уровня UN-Zp отражало активность Т-клеток в
сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий
иммуносорбент в фазе обострения и ремиссии заболевания. В острой
фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии
и в контроле. Биологическая роль s-UN-Zp остается не до конца
ясной, но можно предположить, что активация Т-лимфоцитов,
приводящая к секреции UN-Z и экспрессии UN-Zp может быть родним
из механизмов ОА.
Tarlow JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между аллелью
Z антагонистов рецепторов Ib-s и тяжестью заболевания.
Возможности современной иммунологии позволяют более эффективно
использовать различные методики для получения полной информации
об иммунологических изменениях при ОА. В связи с этим
определенный интерес представляют иммуногистохимические и
иммуноморфологические исследования.
[1-29] изучали экспрессию CD44 в участках, пораженных ОА.
CD44 - поверхностный клеточный маркер, вовлеченный во множество
этапов нормального иммунного ответа, включающего активацию Т-
клеток, клеточную адгезию. В нормальной коже CD44 обнаруживается
гистохимически, преимущественно в экзокринных спиральных клетках.
Исследование показало отсутствие экспрессии CD44 в участках,
пораженных ОА, что может дать дополнительную информацию в
отношении патогенеза этого заболевания.
Иммунопатологические механизмы при ОА изучали также A.K.
Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам удалось показать
что при ОА фолликулярный эпителий дает резко положительную
реакцию на ICAM-1 [интрацеллюлярные адгезивные молекулы]. Эта
аберрантная экспрессия в нормальной коже не наблюдается. H.L.
Rilo et al 1994 иммуногистохимически была показана экспрессия
ICAM-1 и ELAM [эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молекулы-1]
в коже одного больного универсальной алопецией. Экспрессия ELAM-1
была обнаружена в дермальных клетках эндотелия, в то время как
экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном эпителии и в
клетках эндотелия. В работе [2-29] сравнивали экспрессию
цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с
помощью гистохимического метода с использованием моноклональных
антител. Представляется интересным, что экспрессия цитокератина
IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не
изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это не
противоречит предыдущим наблюдениям, в которых выявлено
уменьшение экспрессии ассоциированного с пролиферацией, ядерного
антигена Ki-67.
Расширяет наше представление о патогенетических механизмах в
развитии иммунологических реакций при данной патологии одна из
последних работ P Teofoli 1992 et al, в которой авторы показали,
что в активной фазе ОА в периваскулярном и перибульбарном
инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки. В
большинстве клеток инфильтрата и в бульбарных кератиноцитах
обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-
1 давало положительную реакцию. Массивный инфильтрат определялся
при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии,
а также в периваскулярных областях непораженных участков. Там не
определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на наличие ELAM-1
в перибульбарных сосудах дермы и кератиноцитах непораженных
областей. В стационарной стадии ОА перибульбарный инфильтрат
уменьшался, количество CD3+, CD4+, CD1a и HLA-DR было уменьшено.
Окраска для определения ELAM-1 в клетках эндотелия не выявилась.
Клетки CD8+ и CDG+ были очень редкими или вообще отсутствовали. В
статье [19-25] изучалась экспрессия тенацина [Т] в
перифолликулярной соединительной ткани.
Т- недавно открытый экстрацеллюлярный белок матрикса был
обнаружен в перифолликулярной соединительной ткани
иммуногистохимическим методом. Его локализация отличалась от
других известных компонентов экстрацеллюлярного матрикса
[фибриннектин, ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин]. Сравнение
группы здоровых людей с группой больных ОА выявило повышенную
экспрессию Т около сильно инфильтрированных фолликулов.
Tobin D.S. c соавт. 1994 обнаружили атипичные аутоантитела
против волосяных фолликулов. A. Tosti 1997 в своем докладе на 2-
м Европейском трихологическом конгрессе подчеркнула, что более
чем у 90% больных ОА обнаруживаются антитела к различным
элементам волосяного фолликула. Однако, пока непонятно, являются
ли эти антитела причиной или следствием очаговой алопеции.
Мезенхима волосяного фолликула человека содержит
экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему объёму и составу
в зависимости от цикла роста волоса.
С целью изучения повреждений мезенхимальной функции при ОА,
исследовалась экспрессия экстрацеллюлярного матрикса в биоптатах
14 больных с помощью иммуногистохимической обработки белков,
протеогликанов и интерстициальных коллагенов, входящих в состав
базальной мембраны. Фолликулы из очагов с неярко выраженными
поражениями демонстрировали относительно нормальную экспрессию
мембранных протеинов и протеогликанов. Однако, в некоторых
больших анагенных фолликулах из очагов поражения степень
окрашивания хондроитин-сульфатом была сниженная в дермальном
сосочке. В поврежденных катагенных фолликулах их базальная
мембрана была значительно утолщена. В этих структурах выраженно
окрашивался коллаген 4-го типа, а интерстициальные коллагены
окрашивались слабо.
В работе [2-7], используя крысиную модель ОА, разработали
технологию непрямой иммунофлюоресценции для выявления антител к
волосяным фолликулам. Исследовались замороженные срезы.
Обнаружены антитела класса IgG, специфичные для эпидермальных
волосяных фолликулов. Патологические изменения в корне волоса и
нарушение конверсии в волосяных фолликулах, вероятно, можно
связать с повышением апоптоза в недифференцированных
плюрипотентных клетках матрикса нижней части волосяной луковицы.
В патологических условиях он может быть повышен или понижен. Y.
Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в корне волоса у больных
ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.
Еще более значимым доказательством иммунного механизма ОА
является повышенная экспрессия тканевых антигенов HLA I и HLA II
классов [DR и DQ] в клетках матрикса волосяных фолликулов.
Wollina et al 1996, изучая трансформирующий фактор роста-[
[ТФР-[] и рецепторы к нему в клетках волосяных фолликулов у
мышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о
регулирующей роли ТФР-[1 в росте наружного волосяного влагалища и
действие его как ингибитора в анаген-катагеновой фазе нормально
развивающегося волоса. Особенный интерес представляют дермальные
сосочки. Предполагается, что они играют важную регуляторную роль
в волосяном фолликуле. Дегенерация дермальных клеток сосочка
[потеря дермальных фибробластов, измененное ядро и
увеличивающееся содержание волокон экстрацеллюлярного матрикса]
отчетливо обнаруживается в очагах отсутствия волос, однако эти
изменения слабо выражены в непораженных участках больных ОА. [Nu
+ Brown MS 1993].
В работе [2-25] было проведено иммуногистологическое
ультраструктурное сравнение кожных сосочков, взятых из участков
кожи здоровых и больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же
больных, были исследованы с помощью электронной и световой
микроскопии. Самым значительным различием была полиморфная
природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной организации в
кожном сосочке при ОА. Кроме того, дерматоэпителиальное
соединение между кожным сосочком и волосяным фолликулом
отличалось между активными и «нормальными» участками кожи, взятых
у больных ОА. Также представляет интерес ультраструктурное
исследование стержня волоса при ОА [14-30]. Световая и
сканирующая электронная микроскопия выявила различия в структуре
дистальной части волос, по сравнению с остальной частью волоса, и
со здоровыми волосами. Изучение поперечного среза волоса
продемонстрировало асимметричную дезинтеграцию коры. Одна сторона
была компактной и гомогенной, а другая имела глубокие структурные
нарушения - расщелины, частично дегенерировавшую кору волоса,
слоистый стрежневой и кутикулярный компонент. Меланин
обнаруживался в кортикальном и мозговом веществе концов волос.
Определенная роль в патогенезе ОА отводится эндокринным
нарушениям [Скрипкин Ю.К. и соавт. 1973, Ундрицов В М 1987,
Кулагин В Н, 1992 и др]. У больных ОА отмечали изменения
лабораторных показателей функции коры надпочечников, щитовидной
железы, гипоталамо-гипофизарной системы. Ю К Скрипкин, И.Н.
Винокуров указывали на тенденцию к снижению глюкокортикоидной и
андрогенной функции коры надпочечников. В М Ундрицов 1987 отмечал
нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, проявлявшиеся
снижением уровня тропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего,
фолликулостимулирующего гормонов и пролактина].
В И Кулагин 1992 находил функциональные изменения в системе
гипофиз-щитовидная железа, характеризовавшиеся снижением уровня
соматотропного гормона в плазме крови и метаболизма
трийодтиронина и тироксина в тканях при неизмененной выработке
гипофизом тиреотропного гормона.
Следует особо отметить роль эмоционального стресса [нервной
системы] в генезе очаговой алопеции. Исследования нервно-
психического состояния больных с помощью теста СМИЛ выявил у
64.5% больных состояние депрессии различного характера, которое
выражалось снижением настроения, интеллектуальной и моторной
заторможенностью, астеническими реакциями. [Кулагин В И 1992].
Другие авторы особое внимание обращали на неврологические и
вегетативные расстройства. На основании результатов клинико-
инструментального обследования выявилась прямая зависимость между
тяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-
сосудистых нарушений, а кроме того, находилась зависимость
тяжести ОА от выявлявшихся церебральных или цереброспинальных
органических расстройств [Мазитова П П 1991].
Исследования функционального состояния сосудов головного
мозга с помощью РЭГ у большинства больных ОА выявили существенное
снижение эластичности сосудистой стенки церебральных сосудов,
дистонию с преобладанием гипотонуса, расширение желудочков мозга,
нарушение венозного оттока с последующей внутричерепной
гипертензией, изменение уровня артериального кровенаполнения,
повышение периферического сопротивления. [Дандашли А 1993,
Глазырина Э В 1995].
Н. В. Минасян 1989 на возможную роль недостаточности
опиатной системы мозга в патогенезе ОА, которая является
составляющей пептидергической сигнальной системы, осуществляющей
гормональную, медиаторную и модуляторную функции организма. В
ряде исследований придавали большое значение обнаруженным
нарушениям микроциркуляции в патологии ОА. [Глазырина ЭВ 1995,
Фомкина ИГ 1997, Кулагин ВИ 1992]. Отмечавшиеся функциональные
микроциркуляторные изменения сосудистого русла проявлялись в виде
замедления кровотока, резкого спазма артериол, прекапилляров,
извилистости посткапиллярного звена, снижения количества
функционирующих капилляров. У больных ОА обнаруживалось усиление
агрегационных свойств крови и сыворотки, уменьшение
деформируемости эритроцитов, признаки синдрома повышенной
вязкости крови. [Фомкина ИГ 1997].
Исследования, посвященные роли сосудистых нарушений в
патогенезе ОА, касаются тонуса магистральных сосудов головного
мозга [Нарзеева ГИ 1965, Мазитова ЛП 1991, Дандашли А 1993,
Глазырина ЭВ 1995 и др.] а также нарушений процессов
микроциркуляции [Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992, Глазырина ЭВ
1995]. У больных ОА в очагах поражения значительно уменьшается
количество мелких артерий, венул и прекапилляров, располагающихся
рядом с волосяными фолликулами, дистрофический процесс охватывает
все структуры фолликула и перифолликулярную сосудистую сеть.
В зависимости от площади вовлечения, различают следующие
клинические формы гнёздной алопеции: локальную, лентовидную
[офиазис], субтотальную, тотальную и универсальную. Некоторые
авторы [1] выделяют еще две формы гнёздной алопеции: точечную
[описывают в виде мелких, диаметром в несколько миллиметров
овальных или округлых очагов облысения, разбросанных по различным
участкам волосистой части головы] и стригущую форму Никольского
[при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной системы
в виде эпилепсии, шизофрении, ипохондрических состояний,
истероидных реакций; по нашему мнению, эту форму трудно
дифференцировать с трихотилломанией].
