Литература - Терапия (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)

                     

Внутренние болезни. 2 семестр. 1 лекция.
ТЕМА: ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ.
Гипопластические состояния объединяют в  себя  группу  следующих  нозологий:
апластическая  анемия,  гипопластическая  анемия  (  по  ВОЗ   этот   термин
правомочен), парциальная аплазия.
  Апластическая  анемия  -  это   состояние   периферической   панцитопении,
обусловленной  угнетением   всех   ростков   красного   костного   мозга   (
эритроидный, грануломоноцитарный, тромбоцитарный).
 Парциальная  аплазия  -  это  парциальная  красноклеточная  аплазия,  когда
поврежден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз -  поражен  только
гранулоцитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдает  изолированной
мегакариоцитарный росток.
  Наиболее часто встречается апластическая анемия.

 Нормальная схема кроветворения.
  Эта  схема  принята  сначала  70  годов,  до  этого  времени  существовало
несколько гипотез о кроветворении. Одной из  самой  популярных  была  теория
унитарного кроветворения, то есть не смотря на все  многообразие  морфологии
и функциональных свойств  клеток  крови,  они  произошли  из  единой  клетки
предшественницы. В  конце  60-х  годов  появились  первые  экспериментальный
доказательства того, что все клетки крови и  соответственно  костного  мозга
произошли из одной клетки  предшественницы.  Сначала  это  было  доказано  в
экспериментах по изучению терапии лучевой болезни на мышах, потом  появились
методики изучения стволовых клеток человека in vitro. Трудность была  в  том
что содержание стволовых клеток в  костном  мозге  (  является  кроветворным
органом у здорового человека) составляет 0.05% по сравнению со  всей  массой
клеток костного  мозга;  стволовые  клетки  невозможно  было  морфологически
идентифицировать. При окраске стволовые клетки  не  идентифицируются.  В  70
годах были определены методики по изучению стволовых клеток,  что  позволило
внедрить  совершенно   иные   методы   лечения   заболеваний,   пересмотреть
классификации и др.  Основная  масса  этих  клеток  находится  в  покоящемся
состоянии,  и  в  таком  состоянии  эта  клетка  напоминает  лимфоцит  (  не
синтезирует  ДНК,  ферменты),  когда  эта  клетка  в  определенных  условиях
начинается делится она увеличивается  в  размерах  и  напоминает  бласт,  но
содержание этих клеток такое же малое. Клетки сеют на  агар,  и  через  7-14
дней микроскопически можно определить количество колоний, а зная  количество
посеянных клеток на агар и количество колоний, можно  определить  содержание
этих клеток у здорового и больного человека. Были получены данные,  что  все
этиологические факторы, которые приводят к развитию той или  иной  патологии
системы крови воздействуют именно на стволовые клетки.
 Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая  клетка  первого
класса  (полипотентная  стволовая  клетка  так  как  обладает  потенциями  к
дифференцировке   во   все   ряды   гемопоэза).   Показано   что   стволовая
полипотентная  клетка  практически  бессмертна,  ее  количество  делений  во
времени значительно превышает человеческую жизнь.
 Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток  -  стволовые
клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону  миелопоэза,  либо  в
сторону лимфопоэза.
  Унипотентные  стволовые  клетки  -  клетка  предшественница   эритропоэза,
грануло-монопоэза, тромбопоэза,  клетки предшественницы  В-лимфоцитов  и  Т-
лимфоцитов.
   Далее  идет  класс  морфологически  идентифицируемых  клеток,  те  клетки
которые наиболее  часто  составляют  морфологический  субстрат  заболевания:
бластные  клетки  (  Т-лимфобласт,  В-лимфобласт,  эритробласт,  миелобласт,
монобласт, мегакариобласт). При просмотре мазков костного мозга  морфолог  в
миелограмме ставит проценты  напротив  этих  клеток.  У  больных  необходимо
помимо  этого  учитывать  цитохимические   критерии,   иммунноцитохимические
критерии.  Времени  для  того  чтобы  клетке  унипотентной   предшественнице
миелопоэза требуется 2 недели.  Нейтрофилы живут после  выхода  из  костного
мозга на периферии 6 часов, выполняя свою функцию они погибают.
   Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые  стимулируют  стволовую
клетку к дифференцировке в  ту  или  иную  сторону.  Клетку  предшественницу
тромбопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11  (  в  настоящее  время
используется   в   клинической   практике);    цитокин    стимулирующий    к
дифференцировке клетку предшественницу эритропоэза  называется  эритропоэтин
( применяется в лечении); интерлейкин стимулирующий  дифференцировку  клетки
предшественницы гранулопоэза в  сторону  созревания  -  колониестимулирующий
фактор ( впервые выявлено это вещество при получении колоний).
 Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие  стволовой  клетки,
имеющей неограниченные возможности  к  делению  и  потенции  ко  всем  видам
диференцировки, дало  начало  методам  лечения  гемобластозов,  как  терапия
суправитальными дозами , трансплантации клеток красного костного мозга.

Красный костный мозг  находится  в  плоских  костях,  позвоночнике,  тазовых
костях, околосуставных костных участках. Это самый  большой  паренхиматозный
орган у человека ( у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).
 У здорового человека гистологическая картина  костного  мозга  представлена
следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% -  стромальные  клетки  (
жир, эпителиодные клетки). Диагноз  апластической  анемии  гистологический!.
У больных  с апластической анемией есть “горячие  карманы”  -  сохранившиеся
очаги  гемопоэза.  Количество  этих  очагов   определяет   степени   тяжести
апластической анемии.  При скинировании костного мозга  выявляют  накопление
и распределение железа  (  при  апластической  анемии  железо  утилизируется
купферовскими клетками).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
 Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда  миелотоксических
факторов:
ионизирующего излучения
химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка
лекарственные   средства   -   хлорамфеникол   (левомицетин),   фенилбутазон
(бутадион), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты  (6-
меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.
  Миелотоксический  эффект  от  воздействия  одних  факторов   (ионизирующее
излучение, антиметаболиты) возникает  всегда  при  достаточно  большой  дое,
других - появляется индивидуально. Причина  индивидуальной  чувствительности
не всегда ясна, в частности причина повышенной чувствительности к  некоторым
лекарственным средствам, но может быть  связана  с  генетическими  дефектами
кроветворных  клеток.  Это  относится   ,   например,   к   левомицетину   и
фенилбутазону,  которые  вызывают  супрессию  (  в  зависимости   от   дозы)
эритропоэза  с  частотой  соответственно   1:24000   и   1:40000   лиц,   их
принимающих.
  Наследственный характер индивидуальной чувствительности  эритропоэтических
клеток к данным лекараствнным  веществам  подтверждается  развитием  аплазии
костного мозга у разных членов одной семьи  и  у  однояйцевых  близнецов.  В
других случаях  вероятна  связь  индуцированного  лекарственными  веществами
угнетения  кроветворения  с  иммунными  механизмами:  появлением  антител  к
эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения  апластической
анеии после острого вирусного  гепатита  (возможно,  вследствие  способности
вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было  прослежено  на  культуре
лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом.
  Боле чем у  половины  больных  не  удается  выявить  какие-либо  причинные
факторы  -  это  так   называемая   апластическая   идиопатическая   анемия.
Механизмы, лежащие в ее основе, не  ясны.  Возможен  аутоиммунный  механизм,
связанные с воздействием на клетки костного мозга  аутоантител  при  участии
иммунных лимфоцитов. Показано, что лимфоциты  больных  тормозят  образование
эритроцитных колоний костного мозга донора и могут  нарушать  дифференциацию
и пролиферацию гемопоэтических предшественников in vitro.
  Предполагают также, что основой апластической анемии может быть  поражение
(внутренний дефект) стволовой клетки,  о чем свидетельствует  восстановление
кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного  мозга,
содержащего  нормальные  стволовые  клетки.   Существуют   экспериментальные
данные  о  значение  для  развития  апластического  прцоесса   и   нарушений
микроокружения -  первичного  дефекта  стромальных  клеток  костного  мозга.
Однако, суть этих  клеточных  дефектов  остается  неясной,  ткже  как  и  их
первичность.  Возможно,  что  при  разных   формах   апластической   анемии,
патогенетические механизмы неодинаковы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.

Врожденные апластические анемии:
анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу.  Наряду
с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные изменения  со
стороны  костной  системы  и   внутренних   органов   (недоразвитие   почек,
микроцефалия, нарушение роста и т.д.).
анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная  апластическая  анемия,
но без указанные выше дополнительных признаков со стороны костной системы  и
внутренних органов.
Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.
  Врожденные  анемии  встречаются  гораздо  реже,  и  чаще  всего  с   этими
вариантами встречаются педиатры, потому что  заболевание  очень  часто  себя
проявляет.

 Приобретенные апластические анемии:
идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).
 анемии  с установленным этиологическим фактором:
1.  лекарственного  генеза  -  цитостатики  ,   обладают   миелосупрессивным
  действием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами.
  Как правило цитостатическая  терапия  предусматривает  развитие  аплазии,
  поэтому она не является неожиданностью. Также есть препараты , которые не
  относятся  к  группе  цитостатиков,  и  не  у  всех  вызывают  аплазию  -
  левомицетин  и  др.  Апластическая  анемия  вызываемая  левомицетином   ,
  относится к тяжелой форме и если нет возможности выполнить трансплантацию
  костного мозга больные как правило погибают. Если говорить  о  патогенезе
  апластической анемии при действии левомицетина то здесь до конца  все  не
  изучено, но тем  не  менее  очевидна  наследственная  предрасположенность
  человека к такому ответу, так как левомицетин вызывает у некоторых  людей
  нарушения в структуре ДНК клеток - предшественников миелопоэза,  блокируя
  их пролиферацию и дифференцировку. Кроме того считается что он  запускает
  механизмы  Т-клеточного  иммунитета.  Т-  клетки  супрессоры  и   киллеры
  угнетают и убивают стволовые клетки.
1. Облучение.
1.  Инфекция.  На  первом  месте  стоит  вирусная   инфекция.   Все   больше
  экспериментальных данных  в  пользу  доказательства,  что  большая  часть
  идиопатических  апластических  анемий  связана  с   вирусным   поражением
  стволовых клеток. Например - вирус  гепатита  В  (  одним  из  осложнений
  вирусного гепатита В является развитие апластической анемии).  Речь  идет
  не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В, а о  том  что  вирус
  является пусковым  механизмом  Т-клеточного  супрессорного  и  киллерного
  иммунитета, направленного на стволовые клетки предшественницы миелопоэза.
1. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.

 Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки  предшественниц
миелопоэза  большое  значение  в  патогенезе  апластической   анемии   имеет
иммунологический   конфликт.   Отсюда   и   терапия   (   во   многом    она
иммуносупрессивная).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
 Апластическая  анемия  -  это  периферическая  панцитопения,  обусловленная
аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга.  При  апластической  анемии
отмечается  анемия,  тромбоцитопения,  гранулоцитопения.   Отсюда   клиника:
тромбоцитопения  проявляет  себя   геморрагическим   синдромом   ,   который
проявляется   спонтанно   -    некупируемыми    маточными    кровотечениями,
геморроидальными кровотеченими, желудочными  кровотеченими,  кровоточивостью
из десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка.
 Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу,  подкожную  клетчатку.  Массивные
кровоизлияния  в  сетчатку  бывают  причиной  полной  слепоты   больного   с
апластической анемией. Степень геморрагического синдрома может  быть  разной
( вплоть до кровоизлияний в мозг).
  Гранулоцитопения приводит в развитию  вторичной  инфекции,  которая  может
быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу ,  другие
органы. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная  флора,  которая  при
гранулоцитопении  возникают  проявления  язвенного  поражения  слизистой.  У
больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а  микробы  обладают
протеолитическими ферментами, то есть ангина у  таких  больных  как  правило
некротическая.
  Антибактериальная терапия назначенная неправильно у  таких  больных  часто
приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.
  Анемия Фанкони: задержка  в  росте,  нарушения  развития  фаланг  пальцев,
элементы микроцефалии, нарушения развития скелета.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
 Гематологическими признаками аплазии  костного  мозга  являются  выраженная
анемия (концетрация гемоглобина  может  падать  до  20-30  г/л),  лейкопения
(нейтропения с относительным  лимфоцитозом)  и  тромбоцитопения,  иногда  до
полного исчезновения  тромбоцитов  из  крови.  Анемия  чаще  нормохромная  и
макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание  железа  в  сыворотке
крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина  близко  к  100%.  В
ряде  случаев  отмечается  повышение   уровня   фетального   гемоглобина   и
эритропоэтина,  так  как  продукция  эритроцитов  резко  снижена,  то   либо
существует  ингибитор  эритропоэтина,  либо   костный   мозг   к   нему   не
чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.
   При  пункционной  биопсии  костного  мозга  получают   малое   количество
ядросодержащих клеток (миелокариоцитов)  или  они  совсем  отсутствуют,  при
гистологическом  исследовании  отмечают  замещение   гемопоэтической   ткани
жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят  в  разных  местах,  то
она не отражает состояние всего костного  мозга:  на  аутопсии  обнаруживают
островки  кроветворения   (горячие   карманы),   содержащие   двуядерные   и
многоядерные эритроидные клетки, среди  значительно  опустошенного  костного
мозга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
    Дифференциальный    диагноз    проводится    с    другими    состояниями
сопровождающимися панцитопенией,  потому  что  клиническая  картина  у  всех
больных с панцитопенией будет одинакова.
Миелодиспластический   синдром.   При   этом   синдроме    нет    нормальной
дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами.  При  пункции
костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в  отличие  от  острого
лейкоза  будет  нормальное  или  чуть  увеличенное  количество  бластов,   и
уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и  т.п.   В  горячих  карманах  при
апластической анемии могут также  наблюдаться  уродливые  формы  бластов,  и
если при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то  отличить  эти
заболевания  невозможно,  поэтому  в  данном  случае  важна  трепанобиопсия.
Существует также метод клонирования гемопоэтических  стволовых  клеток  (  у
больного с апластической анемией роста колоний нет),  а  у  больного  с  МДС
будет бурный рост колоний ( колонии неполноценны).
Метастатическое поражение костного  мозга.  Нормальный  гемопоэз  замещается
метастазами опухоли. На периферии  -  панцитопения.  В  этом  случае  делать
билатеральную   трепанобиопсию   гребешков   подвздошной    кости    (больше
вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны  для
синтеза РНК и  ДНК  клеток  гранулопоэза  и  тромбопоэза.  Есть  клинические
особенности у таких пациентов:  гранулоцитопения  не  на  столько  выражена,
чтобы давать такую клинику как некротическая ангина,  у  таких  больных  как
правило  не  бывает  геморрагического  диатеза.  При  сомнении  надо  делать
стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).
Имуннная периферическая  цитопения.  При  этой  патологии  будет  отмечаться
положительная проба Кумбса  или  агрегат-гемагглюционная  проба,  нормальное
количество мегакариоцитов в костном мозге.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия  и  гемолизиновая  форма  аутоиммунной
гемолитической   анемии.   При   апластической    анемии    нет    признаков
внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного  определяют  степень  тяжести
апластичекой анемии по составу периферической крови.
   Выделяют  тяжелую  форму  апластической  анемии  при  которой  количество
ретикулоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5  млрд.  на
литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты  с
тяжелой формой как правило не  отреагируют  на  иммуносупрессивную  терапию,
или если отреагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив,  то  есть
прогноз неблагоприятен,  если  не  сделать  пересадки  костного  мозга.  Как
правило трансплантацию  производят  от  HLA-родственного  донора  (sibling).
Операция  трансплантации  костного  мозга  является  самой  дорогостоящей  в
медицине вообще и каждый больной  таким  образом  лечится  регистрируется  в
международных регистрах.  Погибают больные  в  основном  в  течение  первого
года ( причины - это скорее всего неприживление трансплантата,  или  тяжелая
реакция на трансплантат). Полное выздоровление составляет  60%,  а  у  детей
80%.  Чем старше пациент тем более выражена реакция на трансплантат,  и  тем
больше риск осложнений, и ниже выживаемость.
 В последнее время стали использовать в качестве доноров  отца  или  мать  (
идеально   НLА  -  идентичны   брат,   сестра   в   25%   случаев).   Период
восстановления длится до 2 лет.
 При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится  иммуносупрессивная
терапия.
Антилимфоцитарный  иммуноглобулин  (  выпускается  институтом   переливания,
производства США, Франции).
Циклоспорин А. (Сандинум).
Метипред (гормон).
Параллельно  с  иммуносупрессивной  терапией   назначаются   гемопоэтические
факторы роста -  агранулоцитарный  колониестимулирующий  фактор  (лейкомакс,
фирма  Sandoz),  гранулоцитарный  колониестимулирующий  фактор  (лейкоген  ,
фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при  пересадке:  синдром  Иценко-Кушинга,  хроническая  и  острая
реакция  на  трансплантат.  Первые  проявления  на  стопах,  кистях   -   от
покраснения до отслойки.

 Парциальная аплазия.
Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует.  Анемия
Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
1. Ассоциированная с лимфомами.
1.  Острая  парциальная   аплазия   связанная   с   вирусами   (чаще   всего
  парвовирусы).